Em um mundo aonde os Últimos Homens pensam que são donos do que resta no planeta, e lutam para encontrar a cura de um vírus mortal que devastou e exterminou a humanidade, deixando apenas alguns seres ainda vivos, entre eles, crianças híbridas, nascidas após a epidemia, que começam a serem vistas como aberrações e a salvação da raça humana.
No entanto, na segunda temporada de Sweet Tooth, o exército dos Últimos Homens aprisionam as crianças no Zoo Essex, entre eles Gus (Christian Convery), o menino-cervo que traz a verdadeira cura para este mal, e lá, elas serão tratadas como animais prontos para o abate para servir aos homens.
Todavia o que eles não contavam é com a astúcia de Aimmee (Dania Ramirez) e Jepp (Nonso Anozie), que estão em busca de tirar as crianças do zoológico e acabar com esse exército cruel e radical, que diz zelar pelo mundo, quando na verdade só visam para si e seus semelhantes, excluindo todos que pensam de forma diferente. A dupla irá contar com o apoio de outros justiceiros para combater este mal.
Ainda há a presença do Doutor Sigh (Adeel Akhtar), que também quer o combate ao Fragelo, para salvar sua esposa, o que acaba frustrando-o muitas vezes e afastando ela, deixando o médico sozinho com seus experimentos e ideias. Mas algo irá cambiar, pois após o contato com um vídeo da Doutora Birdie, a busca pela cura pode estar mais perto do que nunca.
Também, não podemos esquecer da Becky (Stefania LaVie Owen), ou a Ursa, a ex-líder do Exército Animal, que se junta a Jepp e Gus para salvar os híbridos e reencontrar sua irmã mais nvoa, que foi retirada a força de sua família, deixando-as separadas e sozinhas, e sua sina de vingança contra o exército dos homens,o colocará dentro dele, para salvar as crianças e buscar a paz neste mundo apocalíptico envolto de ganância e autocracia.
E nesta jornada, Gus, Jepp e Becky seguem arduamente a luta contra a superiordade dos homens e sua objeção eminente da vida longa para os seus, enquanto os outros são excluídos e exterminados, para que alguns poucos vivam plenamente, destruindo e acabando com o mundo para a “evolução” da sua própria raça.
Em suma, a segunda temporada de Sweet Tooth traz emoção e excesso, além de fofura e cumplicidade, envolvendo à todos num âmbito de amizade e coletividade, mostrando que a arma mais poderosa para o convívio inerente e sociável entre os seres, é a compaixão e união entre todos, e não apenas com os seus.